سنتز BMP

قطعه گمشده (The Missing Piece)
حل معمای پنجاه‌ساله سنتز BMP در تحلیل عصبی

خلاصه

برای بیش از پنج دهه، دانشمندان درگیر معمایی بودند که به ظاهر ساده اما سرنوشت‌ساز بود: چگونه سلول‌های عصبی مولکول محافظتی به نام BMP تولید می‌کنند؟ این مولکول نقش حیاتی در پاکسازی چربی‌های مضر و حفظ سلامت نورون‌ها دارد. حالا پژوهش‌ها نشان می‌دهد که یک پروتئین مرموز به نام CLN5، که پیش‌تر فقط به عنوان عامل ژنتیکی بیماری کودکی باتن شناخته می‌شد، در واقع همان سنتزکنندهٔ گمشدهٔ BMP است. این کشف می‌تواند دریچه‌ای به سوی درمان بیماری‌های پیچیده‌ای مثل آلزایمر، پارکینسون و دمانس فرونتوتمپورال باز کند و نشان دهد که گاهی پیگیری یک معما، درهای بسیاری را به روی ما می‌گشاید.

سلول‌های عصبی، مثل یک شهر کوچک، برای حفظ نظم و کارکرد صحیح خود نیاز به سیستم بازیافت دارند. لیزوزوم‌ها این نقش را بر عهده دارند؛ آن‌ها مولکول‌ها را تجزیه و دوباره بازیافت می‌کنند تا سلول بتواند در محیط‌های مختلف غذایی سالم بماند.

اما وقتی ژن‌های مرتبط با تجزیه چربی‌ها در لیزوزوم جهش پیدا می‌کنند، مشکلاتی جدی به وجود می‌آید: چربی‌ها در لیزوزوم‌ها انباشته می‌شوند و این باعث بیماری‌هایی می‌شود که هم در کودکان (nLSDها) و هم در بزرگسالان، مانند آلزایمر و پارکینسون، دیده می‌شوند. این موضوع نشان می‌دهد که اختلال عملکرد لیزوزوم‌ها موتور محرکه تحلیل عصبی است و دانشمندان به دنبال راهی هستند که این سیستم را فعال نگه دارند.

یکی از ابزارهای طبیعی لیزوزوم برای پاکسازی چربی‌ها، BMP  یا بیس(مونواسیل‌گلیسرو)فسفات است. این مولکول را می‌توان به عنوان یک آتش‌نشان کوچک داخل سلول تصور کرد که وقتی لیپیدها شروع به جمع شدن می‌کنند، فوراً وارد عمل می‌شود. BMP به سطح وزیکول‌های پر از چربی می‌رود و با بار منفی و زنجیره‌های اسیل چندغیراشباعش، هیدرولازهای مثبت بار را جذب کرده و فرآیند استخراج لیپیدها را تقویت می‌کند. این کار باعث می‌شود که سلول‌ها سالم بمانند.

با وجود اهمیت  BMP، دانشمندان برای دهه‌ها نمی‌دانستند که چه چیزی BMP را می‌سازد. این همان جایی بود که پژوهش من آغاز شد. هدف اولیه‌ام شناسایی سنتزکننده BMP بود، اما تمرکز اصلی‌ام کمی متفاوت بود: بررسی بیماری باتن، یک اختلال عصبی کودکی که توسط جهش در ژن‌های CLN1–CLN14 ایجاد می‌شود. توجه من به ویژه بر CLN5  بود، ژنی که به عنوان عامل خطر آلزایمر شناخته می‌شد اما عملکردش نامعلوم بود.

پس از سال‌ها آزمایش‌های پیچیده، من CLN5  را از سلول‌ها حذف کردم و لیپیدهای لیزوزومی را با طیف‌سنجی جرمی تحلیل کردم. نتیجه شگفت‌انگیز بود: سلول‌ها تقریباً تمام BMP خود را از دست داده بودند و پیش‌ماده آن یعنی LPG  بیش از ۱۰۰ برابر جمع شده بود. وقتی همین آزمایش را در نورون‌های مشتق‌شده از سلول‌های بنیادی پرتوان تکرار کردم، اثر حتی بیشتر بود: BMP  کاملاً از بین رفته و LPG بیش از ۲۰۰ برابر انباشته شده بود. این شواهد نشان می‌داد که CLN5 نقشی حیاتی در تولید BMP دارد.

با بررسی ساختار CLN5، متوجه شدم که شیارهای بلند و لیپوفیلیک آن می‌توانند LPG را نگه دارند. پرسش اصلی مطرح شد: آیا CLN5 همان سنتزکننده گمشده BMP است؟

برای پاسخ، آزمایشی ساده اما قطعی طراحی شد: CLN5 بازترکیبی را با LPG در محیط اسیدی شبیه لیزوزوم واکنش دادیم و تولید BMP را بررسی کردیم. نتیجه نهایی بود: BMP ساخته شد! این کشف نشان داد که معمای نیم‌قرنی حل شده و CLN5 همان سنتزکننده BMP است.

این کشف درهای جدیدی باز کرد. ما دریافتیم که می‌توان با افزودن سنتزکننده BMP بازترکیبی به محیط کشت، سطح BMP را بازیابی کرد. همچنین فهمیدیم که BMP  خودش می‌تواند فعالیت سنتزکننده را تقویت کند مانند چرخه‌ای که در آن محصول، تولید خود را تشدید می‌کند.

از نظر مکانیکی، CLN5  از یک اسید آمینه سیستئین نوکلئوفیل برای ترکیب دو مولکول LPG به یک BMP استفاده می‌کند. این نکته مهم است، زیرا نشان می‌دهد که لیزوزوم‌ها تنها اندامک‌های تخریب‌کننده نیستند، بلکه می‌توانند لیپیدهای پیچیده بسازند.

در بررسی بالینی، واریانت Asn143 Ser در بیماری باتن فعالیت آنزیمی را به کمتر از ۱۰٪ کاهش می‌دهد و سلول‌ها نمی‌توانند BMP کافی تولید کنند. میکروسکوپ الکترونی نشان داد که سلول‌های فاقد BMP وزیکول‌های لیزوزومی خود را از دست می‌دهند و به همین دلیل، چربی‌ها جمع شده و سمی می‌شوند.

این یافته‌ها پیامد بزرگی دارند: آن‌ها نشان می‌دهند که اختلال در مسیر BMP می‌تواند یک مکانیسم مشترک برای انواع بیماری‌های عصبی باشد و در عین حال، امید به درمان را با استفاده از فعال‌کننده‌های BMP یا جایگزینی آنزیم افزایش می‌دهند. به بیان ساده، یک مسیر بیوشیمیایی که سال‌ها ناشناخته بود، حالا می‌تواند کلیدی برای نجات میلیون‌ها نورون و بیماران باشد.

تصویر ذهنی برای خواننده:

می‌توان BMP را به یک آتش‌نشان کوچک داخل سلول تشبیه کرد که وقتی انبارهای چربی (لیپید) بیش از حد پر می‌شوند، فوراً وارد عمل شده و آن‌ها را پاکسازی می‌کند.  CLN5 همان کارخانه  تولید این آتش‌نشان است و بدون آن، سلول‌ها با انباشت خطرناک چربی‌ها دست و پنجه نرم می‌کنند.